ЛІКУВАННЯ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ В НІМЕЧЧИНІ

Скринінг включає мамографію, клінічне обстеження молочних залоз фахівцями, МРТ (для пацієнтів із високою групою ризику) та щомісячне самообстеження.

Щорічне мамографічне обстеження рекомендується жінкам ≥ 50; це знижує смертність у цій віковій групі на 25–35%. Результати мамографії точніші в жінок старшого віку, частково через те, що з віком фіброзно-залозиста тканина молочних залоз має тенденцію до заміщення жировою тканиною, яку легше відрізнити від патологічної тканини. Однак існують розбіжності щодо скринінгу в жінок 40–50 років; рекомендації включають виконання щорічної мамографії (Американське товариство з вивчення раку), кожні 1–2 роки (Національний інститут із вивчення раку) та виконання її без періодичності (Американська колегія лікарів). Рекомендації проти надто частого її виконання пов’язані з підвищеним променевим навантаженням і гіпердіагностикою пухлин (наприклад, протокового раку in situ), які можуть не розвинутися в інвазивний рак за час життя пацієнтки. Променеве навантаження в молодому віці збільшує ризик розвитку раку. Зрештою, більшість експертів рекомендують мамографічний скринінг кожні 1–2 роки для жінок віком від 40 до 50 років.

Лише від 10% до 15% виявлених під час скринінгової мамографії змін є результатом раку, причому хибнонегативні результати можуть перевищувати 15%. Точність цього обстеження частково залежить від використовуваних методик і досвіду рентгенолога. Деякі центри виконують комп’ютерний аналіз оцифрованих результатів мамографії  для точнішого встановлення діагнозу. Такі системи можуть бути чутливішими для виявлення інвазивного раку в жінок < 50 років, якщо результати інтерпретує рентгенолог, але, ймовірно, не такі ефективні при інтерпретації комп’ютерною програмою.

Клінічне обстеження молочних залоз, як правило, є частиною рутинного щорічного обстеження жінок > 35; виявляє 7–10% випадків розвитку раку, які не видно на мамограмі. У США клінічний огляд молочних залоз доповнює, але не замінює скринінгову мамографію. Однак у деяких країнах, де вона вважається надто дорогою, клінічний огляд молочних залоз є єдиним методом діагностики; дані про ефективність клінічного огляду молочних залоз розходяться.

Вважається, що МРТ ефективніша, ніж клінічний огляд чи мамограма при обстеженні жінок із високим (тобто > 15%) ризиком раку молочної залози, наприклад із наявністю мутації гена BRCA. Для цих жінок обстеження має включати МРТ, а також мамографію та клінічне обстеження молочних залоз. МРТ має вищу чутливість, але може бути менш специфічною. У зв’язку з її меншою точністю вона не рекомендується для скринінгу жінок із середнім або незначно підвищеним ризиком.

Самообстеження молочних залоз саме по собі не зменшує смертність, дані про його ефективність суперечливі, і воно широко застосовується на практиці. Оскільки негативний результат самообстеження може спокусити деяких пацієнток відмовитися від мамографії чи клінічного огляду молочних залоз, то необхідно донести до пацієнток важливість цих процедур, коли їх навчають проводити самообстеження. Слід рекомендувати пацієнткам проводити самообстеження в той самий день місяця. Жінкам репродуктивного віку рекомендується робити це через 2–3 дні після закінчення менструації, оскільки груди менш чутливі та набряклі.

Черезшкірна товстоголкова біопсія є кращою за хірургічну біопсію. Для спрямування товстоголкової біопсії може використовуватися візуалізація або пальпація. Часто для поліпшення точності використовують стереотаксичну біопсію (пункційну біопсію під рентгенівським контролем, проведену в 2 площинах і проаналізовану за допомогою комп’ютера для отримання тривимірного зображення), або біопсію під контролем УЗД. У місце біопсії поміщають затискачі з метою його ідентифікації. Якщо проведення товстоголкової біопсії неможливе, наприклад, при ураженні задніх відділів молочної залози, може використовуватися хірургічна біопсія; введення провідника здійснюється під візуалізацією для визначення місця забору матеріалу. Ділянки шкіри з біоптатом теж мають бути досліджені, бо це дасть змогу виявити ракові клітини в шкірній лімфатичній судині.

Висічений зразок досліджується методом рентгеноскопії; її результати порівнюються з мамографією перед проведенням біопсії, з метою визначення повноти видалення патологічно зміненої ділянки. Рентгенівське обстеження грудей повторюють, коли болі в грудях припиняються, зазвичай через 6–12 тижнів після взяття зразка тканин для перевірки. 

Стадіювання ґрунтується на результатах гістологічного дослідження біоптату.

Стадії класифікуються за системою TNM (пухлина, вузли, метастази). Оскільки клінічне обстеження та томографія мають недостатню чутливість для визначення уражень лімфовузлів, стадіювання захворювання уточнюється при хірургічному втручанні, коли можна провести оцінку регіонарних лімфовузлів. Однак якщо в пацієнтів наявні пальповані аномалії пахвових лімфовузлів, може бути проведена передопераційна тонкоголкова аспірація під контролем УЗД або товстоголкова біопсія. При позитивних результатах зазвичай проводять пахвову лімфаденектомію під час остаточного хірургічного втручання. При негативних результатах замість цього може використовуватися біопсія сторожового лімфовузла, яка є менш агресивною процедурою.

Радикальним способом лікування раку грудей є оперативне втручання. Обсяг операції безпосередньо залежить від стадії розвитку пухлини, її локалізації та наявності метастазів. При ранньому виявленні злоякісного процесу можливе видалення лише самої пухлини та навколишніх її тканин (секторальна мастектомія). В інших випадках проводиться повне видалення молочної залози (радикальна мастектомія).

• хірургічне втручання;
• як правило, променева терапія;
• системна терапія: гормональна терапія та/або хіміотерапія.

Хірургічне лікування включає

• передопераційне стереотаксичне маркування країв пухлини під контролем УЗД та МРТ за допомогою ізотопів для проведення органозберігаючих операцій (під час операції використовується спеціальна методика для визначення залишкових ракових клітин);
• видалення пухлини (секторальна резекція) з біопсією «сторожового» лімфовузла (може поєднуватися з інтраопераційним опроміненням пухлини Intrabeam).

Стандартна операція — радикальна мастектомія з ревізією прилеглих лімфовузлів; У тому випадку, якщо проводиться операція видалення грудей, із пацієнткою обговорюється можливість одночасного проведення пластичної хірургії зі встановленням протеза молочної залози.

Варіанти лікування раку грудей у Німеччині, окрім хірургічного втручання, включають традиційну хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, таргетну хіміотерапію. Хіміотерапія можлива як доопераційна, так і післяопераційна. При місцево-поширеному раку молочної залози використовуються різні схеми передопераційної хіміотерапії. Гормональна терапія використовується для лікування гормон-рецептор-позитивного раку грудей шляхом зниження рівнів естрогену або запобігання стимулюванню естрогеном росту ракових клітин.

До та після операції можливе застосування променевої терапії, метою якої є зменшити розміри пухлини перед операцією та знищити можливі залишкові ракові клітини в організмі.

Променева терапія після мастектомії значно зменшує ймовірність локального рецидиву на грудній стінці та в регіонарних лімфатичних вузлах і може поліпшити загальну виживаність хворих із первинними пухлинами > 5 см або із залученням ≥ 4 пахвових лімфатичних вузлів. Несприятливі ефекти променевої терапії (наприклад, втомлюваність, зміни шкірних покривів) зазвичай є тимчасовими та помірними. Віддалені побічні ефекти (наприклад, лімфедема, плексопатія плечового суглоба, ушкодження ребер, променевий пневмоніт, вторинний рак, кардіотоксичність) менш поширені.

Реконструктивні процедури включають:

• застосування тканинного експандера довгострокового функціонування з наповненням фізіологічним (сольовим) розчином або силіконовим гелем;
• переміщення трансплантата м’язового клаптя (найширшого м’яза спини або прямого м’яза живота);
• створення вільного клаптя великого сідничного м’яза та реконструкція з використанням внутрішніх грудних артерій.

Проривом у лікуванні раку молочної залози стало застосування палбоциклібу. У 2015 препарат ІБРАНСА® (палбоцикліб) був зареєстрований у США, отримавши статус «терапія прориву», і незабаром був відзначений однією з найпрестижніших нагород у фармацевтичній галузі — премією Галена (Prix Galien), як найкращий препарат 2016 року в США. У березні 2017 року препарат ІБРАНСА® (палбоцикліб), раніше зареєстрований у Росії в комбінації з фулвестрантом, отримав схвалення нового показання як терапія першої лінії в комбінації з інгібіторами ароматази. У першій лінії терапії препарат ІБРАНСА застосовується в комбінації з інгібітором ароматази в жінок у постменопаузі. Раніше препарат був схвалений для застосування в комбінації з фулвестрантом після прогресування на попередній терапії. ІБРАНСА® (палбоцикліб) є першим препаратом у новому класі інгібіторів циклінзалежних кіназ (CDK) 4/6 і призначений для терапії найпоширенішого підтипу мРМЗ HR+/HER2, який трапляється майже в 70% пацієнтів. ІБРАНСА® спричиняє зупинку клітинного циклу, тим самим пригнічуючи ріст пухлини. Відкриття цього механізму протипухлинної дії, який принципово відрізняється від гормоно- чи хіміотерапії, було удостоєне Нобелівської премії в галузі медицини в 2001 році. Діючи в синергії з гормонотерапією, палбоцикліб здатний тривало блокувати ріст пухлини в пацієнток із HR+/HER2- метастатичним раком молочної залози. У клінічному дослідженні III фази PALOMA-2 медіана виживаності без прогресування в першій лінії вперше перевищила 2 роки, завдяки використанню комбінації палбоциклібу з інгібітором ароматази (24,8 місяця v.s. 14,5 місяця в групі порівняння). Клінічна користь у вигляді об’єктивної відповіді за критеріями RECIST або стабілізації досягалася в 85% випадків (за оцінкою в групі пацієнтів з вимірюваними вогнищами)5.

ІБРАНСА® має, загалом, сприятливий профіль безпеки: лише 4,1% пацієнток припинили терапію через непереносимість за даними проведених клінічних досліджень. Основним побічним ефектом є гематологічна токсичність. Корекція небажаних явищ, включно з нейтропенією, досягається зміною режиму дозування на тлі регулярного контролю загального аналізу крові.

Тривалість життя пацієнток із поширеною формою естроген-резистентного раку молочної залози на тлі використання препарату зросла в середньому удвічі, тобто період «затишшя» без клінічної симптоматики збільшився з 10 до 20 місяців. На тлі застосування препарату відзначається значне поліпшення якості життя. Ібранс зазвичай застосовується в комбінації з блокаторами естрогенів Летрозолом (Фемара) або Фулвестрантом (Фаслодекс). Застосування Ібрансу протипоказане при вагітності, грудному вигодовуванні та при алергії на компоненти препарату.

Пацієнткам із часточковим раком in situ часто призначають щоденний прийом тамоксифену перорально. Жінкам у періоді постменопаузи як альтернативу призначають ралоксифен.

При інвазивному раку хіміотерапію або гормональну терапію, як правило, починають невдовзі після хірургічного втручання та продовжують місяці або роки; ці види терапії допомагають відстрочити або запобігти рецидивам майже в усіх пацієнтів, деяким – збільшити тривалість життя. Утім, деякі експерти вважають, що ці методи не є необхідними для багатьох пухлин < 1 см без залучення лімфатичних вузлів (особливо в пацієнток у постменопаузі), оскільки прогноз зазвичай дуже сприятливий. Якщо пухлина > 5 см, допоміжну системну терапію можна почати перед хірургічним втручанням.

Відносне зниження ризику рецидиву та смерті при застосуванні хіміотерапії або гормональної терапії не залежить від клініко-патологічної стадії раку. Таким чином, абсолютна користь вища для пацієнток із вищим ризиком рецидиву чи смерті (20%-ве відносне зниження ризику знижує 10%-ву ймовірність рецидиву до 8%, але 50%-ву до 40%). Допоміжна хіміотерапія зменшує щорічну смертність (відносний ризик) у середньому на 25–35% у пацієнток у пременопаузальному періоді. У пацієнток у постменопаузі зниження вдвічі менше (9–19%), а якщо брати показники 10-річної виживаності, абсолютна користь значно менша.

Пацієнтки в постменопаузі з ER– пухлинами найбільш чутливі до допоміжної хіміотерапії. Для інвазивних пухлин, позитивних на рецептори естрогену (ER+) без ураження лімфатичних вузлів, дедалі частіше використовується прогностичне геномне тестування первинного раку молочної залози, з метою визначити, чи слід призначити гормональну терапію або поєднану хіміотерапію.

Застосування поєднаної хіміотерапії ефективніше, ніж монотерапії. Кращим є застосування ущільненої терапії тривалістю від 4 до 6 місяців; при ущільненій терапії інтервал між дозами коротший, ніж при стандартній схемі лікування. Існує багато схем лікування: широко використовуваною є ACT (доксорубіцин плюс циклофосфамід з подальшим уведенням паклітакселу). Гострі побічні ефекти залежать від схеми лікування, але, як правило, включають нудоту, блювання, запалення слизових оболонок, втомлюваність, облисіння, мієлосупресію та тромбоцитопенію. Стимулятори росту кісткового мозку (наприклад, філграстим, пегфілграстим) часто використовуються для зниження ризику лихоманки та інфекції, пов’язаних з хіміотерапією. Віддалені несприятливі наслідки при використанні більшості схем лікування відзначаються рідко; також рідко відзначається смерть через інфекцію чи кровотечу (< 0,2%).

Високодозована хіміотерапія в поєднанні з трансплантацією кісткового мозку чи стовбурових клітин не має терапевтичної переваги перед стандартною терапією, тому її застосування не рекомендується.

Пухлини з надмірною експресією HER2 (HER2+) ефективно лікуються хіміотерапією із застосуванням гуманізованих моноклональних антитіл – трастузумабу (trastuzumab). Прийом трастузумабу зазвичай триває протягом року, хоча оптимальна тривалість лікування не визначена. Серйозним потенційним побічним ефектом є зниження фракції серцевого викиду.

Гормональна терапія (наприклад, тамоксифеном, ралоксифеном, інгібіторами ароматази) ефективніша за все в разі наявності в пухлині естрогенових і прогестеронових рецепторів, дещо менш ефективна в разі наявності лише естрогенових рецепторів, мінімальна в разі наявності лише прогестеронових рецепторів; у разі відсутності і тих, і інших рецепторів ефект відсутній. Для пацієнток з ER+ пухлиною, особливо при низькому ризику, замість хіміотерапії може бути використана гормональна терапія.

• Тамоксифен: Тамоксифен ефективно зв’язується з естрогеновими рецепторами. Допоміжний прийом тамоксифену протягом 5 років зменшує смертність приблизно на 25% у жінок у пременопаузі та постменопаузі незалежно від залучення пахвових лімфатичних вузлів; лікування протягом 2 років не таке ефективне. Якщо пухлини несуть рецептори до естрогенів, застосування лікування протягом 10 років продовжує виживаність і знижує ризик рецидиву порівняно з 5-річним лікуванням. Тамоксифен може спричинити або посилити симптоми періоду менопаузи, але зменшує ймовірність розвитку раку в контрлатеральній молочній залозі та знижує вміст холестерину в сироватці крові. Тамоксифен збільшує щільність кісткової тканини в жінок у період постменопаузи та може знизити ризик переломів і ризик ішемічної хвороби серця. Однак прийом тамоксифену значно збільшує ризик розвитку раку ендометрія; за даними досліджень, на 1% у жінок у періоді постменопаузи після 5 років прийому. Таким чином, якщо в жінок спостерігаються мажучі виділення чи кровотеча, вони мають бути обстежені на рак ендометрія. Проте підвищення виживаності в жінок із раком молочної залози значно переважає ризик смерті через рак ендометрія. Також підвищується ризик розвитку тромбоемболії. Ралоксифен, який можуть призначати як профілактичний засіб, для лікування не застосовують.
• Інгібітори ароматази: Ці препарати (анастрозол, ексеместан, летрозол) блокують периферичну продукцію естрогенів у жінок у періоді постменопаузи. Оскільки інгібітори ароматази ефективніші за тамоксифен, їх призначення стає кращим при ранніх стадіях рецептор-позитивного раку молочної залози в жінок у періоді постменопаузи. Летрозол може використовуватися для жінок у постменопаузі, які завершили терапію тамоксифеном. Оптимальна тривалість терапії інгібіторами ароматази не встановлена.

Довготривалий прогноз залежить від стадії раку. Стан лімфовузлів (їх число та місцезнаходження) корелює із загальною виживаністю без ознак захворювання більше, ніж інші прогностичні фактори.

5-річна виживаність (із бази даних Національного онкологічного центру) залежить від стадії раку:

• Стадія 0: 93%
• Стадії IA та IB: 88%
• Стадія IIA: 81%
• Стадія IIB: 74%
• Стадія IIIA: 67%
• Стадія IIIB: 41%
• Стадія IIIC: 49%
• Стадія IV: 15%

Несприятливий прогноз пов’язаний із такими переліченими факторами:

• Молодий вік: Прогноз менш сприятливий для пацієнток, у яких рак молочної залози діагностується з 20 до 40 років, ніж для тих, кому цей діагноз ставиться в середньому віці.
• Первинні пухлини більшого розміру: Пухлини більшого розміру частіше метастазують у регіонарні лімфатичні вузли, а також пов’язані з менш сприятливим прогнозом незалежно від стану лімфовузлів.
• Рак на пізній стадії: Для пацієнтів із низькодиференційованим раком прогноз менш сприятливий.
• Відсутність рецепторів естрогену та прогестерону: Для пацієнтів з ER+ пухлинами прогноз сприятливіший, а використання гормональної терапії ефективніше. Для пацієнтів із прогестероновими рецепторами в пухлині прогноз також може бути сприятливішим. Для пацієнтів з естрогеновими та прогестероновими рецепторами в пухлині прогноз може бути сприятливішим, ніж для пацієнтів з одним видом рецепторів, але точні дані відсутні.
• Наявність білка HER2: Якщо HER2 ген (HER2/neu[erb-b2]) ампліфікований, починається надмірна експресія білка HER2, що призводить до збільшення росту й поділу клітин і відповідно, до появи більш агресивних пухлинних клітин. Надмірна експресія білка HER2 може бути пов’язана з агресивнішими гістологічними формами, ER-пухлинами, значною проліферацією, великими розмірами пухлини, що пов’язано з поганим прогнозом.
• Наявність BRCA генів: При будь-якій зазначеній стадії раку прогноз для пацієнток із геном BRCA1 менш сприятливий, ніж для пацієнток зі спорадичними пухлинами, що, ймовірно, пов’язано з тим, що ці хворі мають більшу кількість ракових клітин на пізній стадії з відсутністю гормональних рецепторів. Пацієнтки з геном BRCA2, можливо, мають такий самий прогноз, як і пацієнтки без цих генів, якщо пухлини мають схожі характеристики. За наявності будь-якого з цих генів ризик розвитку вторинного раку в збереженій тканині молочної залози підвищується (імовірно до 40%).

• екстрена організація прийому в провідних німецьких експертів-онкологів;
• проведення діагностики та лікування виключно в сертифікованих онкологічних університетських центрах;
• інноваційні діагностичні методики;
• точна патологічна діагностика в сертифікованих інститутах патології;
• невідкладний початок лікування після завершення діагностики;
• підбір оптимальної індивідуальної терапії міждисциплінарним консиліумом (хірурги, онкогінекологи, радіологи, гематологи, хіміотерапевти, патологи, фахівці в галузі ядерної медицини);
• дотримання міжнародних протоколів лікування;
• інноваційні методи лікування онкологічних захворювань;
• за можливості використання малоінвазивних хірургічних технік;
• імплантація порт-системи для хіміотерапії, щоб уникнути ушкодження периферичних вен;
• таргетна терапія препаратами тамоксифену та інгібіторами ароматази;
• лікування Herceptin (Герцептин) за наявності гена медикаментозної резистентності HER/-2 neu;
• постійний моніторинг реакції ракової пухлини на дію лікарських препаратів, що дає змогу онкологам вчасно змінювати схеми лікування, підбираючи дієвіші засоби, що забезпечує високий відсоток виживаності онкохворих навіть на занедбаній стадії;
• супровідна терапія для мінімізації побічних дій хіміотерапії та опромінення;
• лікування автентичними цитостатиками останнього покоління;
• індивідуально складений план променевої терапії.