Лікування лімфоми Ходжкіна та лімфосаркоми в Німеччині

Лімфома Ходжкіна, або лімфогранулематоз являє собою локалізовану чи дисеміновану проліферацію клітин лімфоретикулярної системи, що уражає лімфатичні вузли, селезінку, печінку або кістковий мозок. Симптомами захворювання можуть бути лімфаденопатія (збільшення лімфатичних вузлів), гарячка, нічна пітливість, втрата ваги, шкірний свербіж, спленомегалія (помірне збільшення розмірів селезінки) та гепатомегалія (патологічне збільшення розмірів печінки). Діагноз встановлюється на підставі даних біопсії лімфатичних вузлів. Лікування включає хіміотерапію із застосуванням та без застосування променевої терапії й у 75% випадків приводить до вилікування хворих.

Співвідношення пацієнтів із цим діагнозом ― чоловіки: жінки становить 1,4:1. Захворювання рідко трапляється в дітей до 10 років, найчастіше виявляється у віковій групі від 15 до 40 років та в людей старших за 50–60 років.

Під час дослідження біопсійного матеріалу виявляються клітини Рід–Штернберга (великі двоядерні клітини) на тлі гетерогенного клітинного інфільтрату, що включає гістіоцити, лімфоцити, моноцити, плазматичні клітини та еозинофіли. Класична лімфома Ходжкіна має 4 гістопатологічні варіанти за класифікацією ВООЗ); крім того, окремо виділяють нодулярну лімфому Ходжкіна з лімфоїдним переважанням (НЛП ЛХ). Відрізнити лімфому Ходжкіна від неходжкінських лімфом, а також класичну лімфому Ходжкіна від НЛП ЛХ дозволяє дослідження окремих антигенів на поверхні клітин Рід–Штернберга.

Лімфома Ходжкіна розвивається як локальна трансформація клітин В-клітинної природи, що приводить до появи патогномонічних двоядерних клітин Рід–Штернберга. Причина розвитку цього захворювання невідома, проте певне значення мають генетична схильність та вплив навколишнього середовища

професія, у т. ч. робота в деревообробній промисловості;
історія впливу фенітоїну (протиепілептичного лікарського засобу); променевої терапії;
історія впливу хіміотерапії;
інфікування вірусом Епштейна–Барр;
інфікування паличкою Коха Mycobacterium tuberculosis,
інфікування герпесвірусом 6 типу;
ВІЛ.

Ризик захворювання також підвищений у хворих, яким проводилася імуносупресивна терапія (наприклад, після трансплантації органів), у хворих із вродженою недостатністю імунітету (атаксія-телеангіектазія, синдром Клайнфельтера, синдром Чедіака–Хігасі, хвороба Віскотта–Олдрича) та з аутоімунними захворюваннями (ревматоїдний артрит, целіакія, синдром Шегрена, системний червоний вовчак).

У більшості хворих також розвивається повільно прогресуюча недостатність клітинного імунітету (функції Т-клітин), що на поширених стадіях захворювання може приводити до частого виникнення бактеріальних і, рідше, грибкових, вірусних та протозойних інфекцій. Захищеність людського організму від регулярного потрапляння у внутрішнє середовище чужорідних збудників (продукція антитіл) у хворих на поширених стадіях захворювання також зазвичай буває пригнічена. Смерть хворих нерідко настає від сепсису.

У більшості хворих спостерігається безболісне збільшення шийних лімфовузлів. У низці випадків може виникати болісність уражених лімфатичних вузлів одразу після вживання алкогольних напоїв, що дозволяє встановити діагноз на ранніх етапах; механізм цього феномену залишається невідомим.

Інші прояви захворювання розвиваються з його поширенням по клітинах сполучної тканини, як правило. Доволі рано може з'являтися сильний свербіж. До загальних симптомів належать гарячка, рясна нічна пітливість та безпричинна втрата ваги (> 10% маси тіла за 6 місяців). Наявність цих симптомів може свідчити про залучення медіастинальних та/або ретроперитонеальних лімфатичних вузлів, внутрішніх органів ― печінки або кісткового мозку. Часто виявляється спленомегалія (помірне збільшення розмірів селезінки); присутня гепатомегалія. У хворих часто трапляється гарячка Пеля–Ебштейна (гарячка тривалістю кілька днів, що змінюється нормальною чи зниженою температурою, яка триває від кількох днів до кількох тижнів). На поширених стадіях захворювання часто розвивається кахексія (крайнє виснаження організму).

Ураження кісткового мозку зазвичай протікає безсимптомно, проте може супроводжуватися розвитком остеобластних вогнищ і, в окремих випадках, больовим синдромом та компресійними переломами. Ураження ЦНС, шлунка та шкіри трапляється рідко, найчастіше в хворих на лімфому Ходжкіна, зумовлену ВІЛ.

Локальне здавлення пухлинами часто спричиняє такі симптоми:

жовтяницю, зумовлену внутрішньопечінковим або позапечінковим здавленням жовчних проток;
набряки ніг за рахунок здавлення лімфатичних судин таза або паху;
задишку та хрипи за рахунок компресії верхніх дихальних шляхів;
утворення абсцесів у легенях за рахунок інфільтрації легеневої паренхіми.

Епідуральна інвазія зі здавленням кісткового мозку може приводити до розвитку параплегії. Синдром Горнера (окулосимпатичний синдром) та параліч гортані є ознаками здавлення збільшеними лімфатичними вузлами шийних симпатичних нервів і поворотного гортанного нерва. Здавлення корінців спинного мозку приводить до невралгії.

рентген органів грудної клітки;
КТ органів грудної клітки, черевної порожнини та малого таза;
загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові (лужна фосфатаза, ЛДГ, показники функції печінки, альбумін, кальцій, креатинін);
біопсія лімфовузла;
ПЕТ для стадіювання;
МРТ за наявності неврологічних симптомів;
біопсія кісткового мозку – в окремих випадках

Лімфому Ходжкіна можна запідозрити в хворих із безболісною лімфаденопатією або збільшенням внутрішньогрудних лімфовузлів, виявлених під час рентгенографії органів грудної клітки. Аналогічну лімфаденопатію можуть спричиняти інфекційний мононуклеоз, токсоплазмоз, цитомегаловірус, неходжкінські лімфоми або лейкози. Подібна рентгенографічна картина може спостерігатися при раку легені, саркоїдозі чи туберкульозі (для оцінки об'ємних утворень середостіння.

Наступним кроком після рентгенографії органів грудної клітки є КТ або ПЕТ-КТ; у разі підтвердження даних при КТ чи ПЕТ-дослідженні органів грудної клітки виконується біопсія лімфовузлів під рентгенівським контролем органів грудної клітки. Якщо збільшені лише лімфовузли середостіння, виконується медіастиноскопія або процедура за Чемберленом (обмежена ліва задня торакотомія, що дозволяє виконати біопсію медіастинальних лімфовузлів, недоступних при медіастиноскопії). Також може виконуватися біопсія під контролем КТ, однак результати тонкоголкової біопсії часто можуть бути недостатніми, тому потрібне виконання товстоголкової біопсії лімфовузлів. З лабораторних досліджень усім хворим виконують загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові для оцінки рівня лужної фосфатази та тести для дослідження функції печінки й нирок. Інші дослідження виконуються за показаннями (наприклад, МРТ за наявності симптомів компресії спинного мозку).

Під час дослідження біопсійного матеріалу виявляються клітини Рід–Штернберга (великі двоядерні клітини) на тлі гетерогенного клітинного інфільтрату, що включає гістіоцити, лімфоцити, моноцити, плазматичні клітини та еозинофіли. Класична лімфома Ходжкіна

має 4 гістопатологічні варіанти за класифікацією ВООЗ); крім того, окремо виділяють нодулярну лімфому Ходжкіна з лімфоїдним переважанням (НЛП ЛХ). Відрізнити лімфому Ходжкіна від неходжкінських лімфом, а також класичну лімфому Ходжкіна від НЛП ЛХ дозволяє дослідження окремих антигенів на поверхні клітин Рід–Штернберга.

Гістопатологічні підтипи лімфоми Ходжкіна (класифікація ВООЗ)

1. Класична

- вузловий склероз - змішана насиченість клітинами - багата на лімфоцити - збіднена на лімфоцити.

2. Нодулярна з лімфоїдним переважанням

Результати інших методів дослідження також можуть відрізнятися від норми, але вони не мають діагностичного значення. У загальному аналізі крові можуть виявлятися:

незначний поліморфноядерний лейкоцитоз;
лімфоцитопенія (може траплятися та бути клінічно значущою на поширених стадіях захворювання);
еозинофілія (до 20% хворих);
тромбоцитоз;
анемія, частіше мікроцитарна (при поширеному захворюванні);
панцитопенія (зумовлена пухлинною інвазією кісткового мозку частіше при лімфомі Ходжкіна з лімфоїдним виснаженням);
гіперспленізм (у хворих із вираженою спленомегалією);
підвищення рівня лужної фосфатази сироватки (у частини хворих);
підвищення лужної фосфатази лейкоцитів, гаптоглобіну сироватки та інших білків.

ВАЖЛИВА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ДІАГНОСТИКУ ТА ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМИ ХОДЖКІНА В НІМЕЧЧИНІ

Стадіювання

Після встановлення діагнозу для вибору тактики лікування обов'язково необхідно визначити стадію хвороби. Загальноприйняте стадіювання за системою встановлення стадії лімфоми Ходжкіна та неходжкінської лімфоми в модифікації Cotswold, що отримала назву "стадіювання за Ann Arbor", враховує такі симптоми:

дані фізикального огляду;
результати візуалізаційних методів дослідження (рентгенографії органів грудної клітки, КТ органів грудної та черевної порожнин і малого таза та ПЕТ);
рідше – односторонню біопсію кісткового мозку.
оцінка функції серця та легень для визначення протипоказань до окремих препаратів;

Лапаротомія для встановлення діагнозу не потрібна. Система стадіювання Ann Arbor у модифікації Cotswold також враховує наявність масивного пухлинного ураження та зони пухлинного ураження.

Позначка A за будь-якої зі стадій означає відсутність симптомів інтоксикації. Позначка B означає наявність хоча б одного із симптомів інтоксикації. Наявність симптомів інтоксикації визначає гіршу відповідь на лікування.

I стадія: ураження лише в 1 лімфатичній ділянці;
II стадія: ураження у ≥ 2 лімфатичних ділянках з того самого боку діафрагми;
III стадія: ураження в лімфатичних вузлах, селезінці, або, і там, і там, і по обидва боки діафрагми;
IV стадія: екстранодальне ураження (наприклад, кістковий мозок, легені, печінка)

Лікування

хіміотерапія;
променева терапія;
хірургічне втручання;
в окремих випадках – трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин.

Вибір варіанта лікування складний і залежить від точного визначення стадії захворювання. До початку лікування чоловікам дітородного віку слід пропонувати консервацію сперми, а жінкам – гормональний захист яєчників.

Хворі на IА, IIА, IВ чи IIВ стадії хвороби, як правило, отримують режим поліхіміотерапії АБВД, що включає:

доксорубіцин (адріаміцин);
блеоміцин;
вінбластин;
дакарбазин

у поєднанні з променевою терапією або режимом тривалого курсу хіміотерапії без променевої терапії. Застосування цього варіанта лікування приводить до вилікування до 80% хворих. У хворих із масивним пухлинним ураженням середостіння необхідне застосування більшої кількості циклів лікування або більш агресивного режиму поліхіміотерапії, при цьому, як правило, застосовується променева терапія.

У хворих на IIIA та IIIB стадії, як правило, застосовується поліхіміотерапія за схемою АБВД без променевої терапії. Частота вилікування становить 75–80% у хворих на IIIA стадію та 70–80% у хворих на IIIB стадію.

Застосування режиму АБВД у хворих на IVA та IVB стадії приводить до досягнення повної ремісії в 70–80% випадків, 5-річна безрецидивна виживаність перевищує 50%. На поширених стадіях також ефективні такі препарати, як похідні нітрозосечовини, іфосфамід, прокарбазин, цисплатин або карбоплатин, та етопозид. Режими поліхіміотерапії, які також застосовуються при поширеній лімфомі Ходжкіна, включають у себе блеоміцин, етопозид, доксорубіцин (адріаміцин), циклофосфамід, вінкристин (онковін), прокарбазин та преднізолон (режим БЕАЦОПП) або мехлоретамін (у РФ не зареєстрований), доксорубіцин, вінбластин, вінкристин, етопозид, блеоміцин та преднізолон (режим Stanford V). Режим Stanford V також включає в себе променеву терапію на зони вихідного ураження як консолідацію ремісії.

Аутологічна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин має розглядатися як варіант лікування у всіх соматично збережених хворих із рецидивами або рефрактерними формами лімфоми Ходжкіна, які відповіли на терапію 2 лінії.

Протоколи лікування

У Німеччині пацієнтів із лімфомою Ходжкіна лікують за програмами, які називаються дослідженнями оптимізації терапії‎; нині це програми HD16, HD17 та HD18. Це стандартизовані клінічні дослідження. Їхня мета ─ лікувати хворих за сучасними протоколами й одночасно підвищувати ефективність лікування. У рамках цих протоколів досліджується прогностичне значення ПЕТ-2 для пацієнтів із груп низького та середнього ризику для вирішення питання про показання до додаткової променевої терапії в разі відсутності на знімках активних лімфовузлів.

Протокол HD16 GHSG. Оптимізаційне дослідження першої лінії лікування лімфоми Ходжкіна HD16 для ранніх стадій зі сприятливим прогнозом. У рамках цього протоколу досліджується прогностичне значення для ПЕТ-2-негативних пацієнтів (у разі відсутності на знімках активних лімфовузлів) із груп низького та середнього ризику для вирішення питання про показання до додаткової променевої терапії.

Протокол HD17 GHSG. Оптимізаційне дослідження першої лінії лікування лімфоми Ходжкіна HD17 для проміжних стадій призначене для перевірки відсутності неповноцінності експериментальної лінії порівняно зі стандартною лінією лікування з точки зору виживаності без ознак прогресування захворювання.

Протокол HD18 GHSG. Оптимізаційне дослідження першої лінії лікування лімфоми Ходжкіна HD18 для поширених стадій лімфоми Ходжкіна призначене для відповіді на запитання: чи можливе в ПЕТ-негативних пацієнтів після 2 циклів хіміотерапії BEACOPPesc скорочення кількості циклів без шкоди для виживаності без ознак прогресування захворювання (2 додаткові цикли проти 6 циклів) для пацієнтів із позитивною ПЕТ після 2 циклів; чи покращує інтенсифікація BEACOPPesc хіміотерапії шляхом додавання Rituximab виживаність без ознак прогресування захворювання.

Прогноз та ускладнення лікування

При класичній лімфомі Ходжкіна відсутність ознак захворювання протягом 5 років після завершення лікування вважається вилікуванням. Рецидив після 5 років трапляється дуже рідко. При застосуванні хіміотерапії з променевою терапією або без неї вилікування досягається в 70–80% хворих. До факторів високого ризику рецидиву належать чоловіча стать, вік > 45 років, множинні екстранодальні ураження, наявність симптомів інтоксикації при діагностиці. Хворі, які не досягли повної ремісії або в яких стався рецидив протягом перших 12 місяців після завершення лікування, мають несприятливий прогноз.

Застосування хіміотерапії, особливо таких препаратів, як мехлоретамін (у РФ не зареєстрований), вінкристин, прокарбазин та преднізолон, збільшує ризик розвитку лейкозів, які зазвичай виникають через 3 роки й більше після хіміотерапії. Як хіміотерапія, так і променева терапія збільшують ризик розвитку злоякісних солідних новоутворень (у т. ч. пухлин молочної залози, ШКТ, легень, м'яких тканин). Опромінення середостіння підвищує ризик розвитку коронарного атеросклерозу. Ризик розвитку раку молочної залози підвищується в жінок через 7 років після завершення променевої терапії на прилеглі лімфатичні зони. Спостереження після завершення лікування

Для виявлення рецидиву захворювання виконується стандартне обстеження. Після проходження курсу лікування пацієнти проходять подальше систематичне спостереження

Переваги лікування в Німеччині

екстрена організація прийому в провідних німецьких онкологів-гематологів;
терапія в Німеччині в умовах профільних клінік і відділень та в центрах комплексної онкології;
найвищі в світі показники 5-річної виживаності;
невідкладний початок лікування;
точна патологічна діагностика в сертифікованих інститутах патології;
адекватна (по можливості щадна) терапія з урахуванням вікових та психологічних особливостей пацієнта, відповідна до ступеня поширення й агресивності захворювання;
міждисциплінарна співпраця гематологів-онкологів, хірургів, радіологів, хіміотерапевтів, фахівців у галузі ядерної медицини та променевої терапії, психоонкологів;
мультимодальна терапія;
імплантація порт-системи для хіміотерапії задля уникнення пошкодження периферичних вен;
лікування автентичними цитостатиками останнього покоління;
успішні аутологічні та алогенні (донорські) трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин;
алогенні трансплантації стовбурових клітин із периферичної крові або кісткового мозку від спорідненого чи неспорідненого донора;
застосування високодозової поліхіміотерапії з подальшою трансплантацією аутологічних стовбурових клітин при занедбаних формах захворювання;
неухильне дотримання міжнародних протоколів алогенної трансплантації стовбурових клітин крові та кісткового мозку;
унікальні програми запобігання тяжким реакціям «трансплантат проти хазяїна»" з використанням антисироваток та протоколів генної терапії;
протоколи застосування донорських лімфоцитів (адаптивна імунотерапія) для запобігання та лікування рецидивів захворювань;
вакцинаційні стратегії після трансплантації для лікування мінімального залишкового захворювання;
індивідуально складений план променевої терапії;
максимально щадна для здорових органів та тканин променева терапія (гістограма доза-об'єм);
комплексна топометрія хворих із використанням біометричних, рентгенологічних, ізотопних, УЗ- та МРТ-методів дослідження для клініко-дозиметричного забезпечення курсу променевої терапії.

Інноваційні методи лікування лімфом

До інноваційних методів лікування лімфом належать:

біологічна терапія лімфоми в Німеччині;
лікування моноклональними антитілами;
таргетна терапія при лімфомі;
радіоімунна терапія лімфосаркоми.

Де лікувати лімфому Ходжкіна та лімфосаркому в Німеччині

Центр комплексної онкології Аахен Бонн Кельн Дюссельдорф (CIO ABCD)

Центр комплексної онкології Аахен Бонн Кельн Дюссельдорф (CIO ABCD), заснований у вересні 2018 року, об'єднує всі онкологічні клініки та центри Університетських клінік Аахена, Бонна, Кельна та Дюссельдорфа. Усі чотири члени об'єднання сертифіковані Німецьким онкологічним товариством (DKG) як онкологічні центри. Близько 200 клінік, центрів та науково-дослідних інститутів входять до структури CIO ABCD. Маючи статус онкологічного центру передового досвіду, CIO ABCD з 2019 року фінансується Німецьким благодійним фондом допомоги онкологічним хворим "Deutsche Krebshilfe e.V. Центр щороку надає амбулаторні та стаціонарні послуги понад 100 000 онкологічних пацієнтів. Центр комплексної онкології Аахен Бонн Кельн Дюссельдорф є одним із найбільших та найавторитетніших центрів у Європі з гематології, онкології, гемостазеології та трансплантації стовбурових клітин у дітей і дорослих. Крім того, CIO ABCD просуває та підтримує проєкти фундаментальних досліджень раку, трансляційні онкологічні дослідження та міжрегіональні спільні клінічні дослідження, що проводяться міжнародно визнаними робочими групами та асоціаціями. Це дозволяє включати онкологічних пацієнтів у клінічні дослідження. Наразі в Центрі проводиться понад 600 клінічних досліджень у рамках роботи 32 міждисциплінарних проєктних груп. Крім того, за згодою пацієнта зразки видалених тканин зберігаються в так званому біобанку. У рамках дослідницьких проєктів CIO створено робочі групи, що досліджують імунологічні та пухлинні процеси. Міждисциплінарна співпраця членів CIO спрямована на надання онкологічним пацієнтам максимально можливих компетенцій та досвіду завдяки співпраці всіх його експертів. У CIO дослідження, діагностика, планування терапії та подальший догляд, а також освіта, підготовка й підвищення кваліфікації централізовано координуються між різними напрямами та установами.

Під керівництвом професора д-ра медицини Тіма Кр. Брюммендорфа (Аахен), професора д-ра медицини Петера Броссарта (Бонн), професора д-ра медицини Норберта Гаттермана (Дюссельдорф), професора д-ра

медицини Інго Шмідта-Вольфа (Бонн), професора д-ра медицини Юргена Вольфа (Кельн) працює колектив висококласних фахівців, медиків та вчених, особливо в лікуванні множинної мієломи, лейкозу та лімфоми.

Онкологи Центру комплексної онкології Аахен Бонн Кельн Дюссельдорф мають найширший досвід у лікуванні множинної мієломи, лейкозу та лімфом.

множинна мієлома;
гострий лейкоз;
хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) та інші мієлопроліферативні неоплазії;
хронічний лімфоцитарний лейкоз та волосатоклітинний лейкоз; лімфома Ходжкіна та неходжкінська лімфома;
саркоми;
мієлодиспластичний синдром;
трансплантація кісткового мозку/стовбурових клітин;
апластична анемія; рак легень / бронхогенна карцинома;
пухлини ділянки голови та шиї;
меланома.

CIO ABCD — це:

> 225 лікарів, у тому числі понад 40 професорів;
індивідуальний підбір терапії для > 15,000 пацієнтів на рік;
тісний зв'язок науково-дослідної роботи та клінічного досвіду; можливість лікування в рамках міждисциплінарних амбулаторних онкологічних центрів;
власні відділення трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку для дітей та дорослих;
провідна роль у Німеччині в розробці анти-CD19 CAR T-клітинної терапії — Тісагенлеклейсела або CTL019, Kymriah® для лікування рецидивуючої або рефрактерної дифузної В-крупноклітинної лімфоми (DLBCL);
клінічні дослідження, присвячені використанню CAR T-клітинної терапії для ширшого спектру захворювань.

Наш сервіс

Ми будемо раді проконсультувати вас онлайн або телефоном українською мовою та надати допомогу в будь-якому випадку — якщо діагноз уже підтверджено чи є підозра на захворювання. Зрозуміло, ми підберемо найкращий варіант терапії для вас або ваших близьких.

Якщо пацієнт не може приїхати до Німеччини особисто, ми пропонуємо віддалену онлайн-консультацію або письмовий висновок-експертизу нейроонкологів, нейрохірургів, нейрорадіологів.
Для обробки запиту нам необхідні скани перекладів ваших медичних документів:

актуальні (не старші за 3 місяці) знімки МРТ та комп'ютерної томографії у форматі DICOM (jpeg та інші формати не приймаються);
письмовий висновок про проведену магнітно-резонансну та комп'ютерну томографію німецькою або англійською мовою;
актуальний медичний висновок (хронологічна історія хвороби пацієнта, включно з останніми результатами обстежень — етапний епікриз) німецькою або англійською мовою;
результати гістологічного дослідження, якщо вони не зазначені в лікарському висновку;
дані про проведене раніше лікування;
усі документи мати назву (наприклад, "Етапний епікриз", "Гістологічне дослідження", "Висновок МРТ" із зазначенням дати проведення).